Tau
Tau, beyindeki sinir hücrelerinin (nöronların) iç iskeletini stabilize etmeye yardımcı olan bir proteindir. Bu iç iskelet, besinlerin ve diğer temel maddelerin nöronun farklı kısımlarına ulaşmak için hareket ettiği tüp benzeri bir şekle sahiptir. Alzheimer hastalığında, anormal bir tau formu birikir ve iç iskeletin parçalanmasına neden olur.
Tau Yumakları
Tau proteininin bu anormal formları nöron içindeki diğer tau proteinlerine tutunur ve “tau yumakları” oluşturur. Tau yumakları ve beta-amiloid plaklar – bir kişinin düşünme ve hatırlama yeteneğini yavaşlatan mikroskobik beyin protein parçalarının büyük birikimleri – Alzheimer hastalığının ayırt edici özellikleridir.
Tau Araştırması
Ortaya çıkan kanıtlar, Alzheimer ile ilişkili beyin değişikliklerinin anormal tau ve beta-amiloid proteinleri ile diğer bazı faktörler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanabileceğini göstermektedir. Anormal tau’nun hafızayla ilgili belirli beyin bölgelerinde biriktiği görülmektedir. Beyindeki beta-amiloid miktarı arttıkça, anormal tau’nun tüm beyne yayılmasına neden olan bir devrilme noktasına ulaşılır.
Birkaç yıl öncesine kadar demanslı bir kişide tau ve beta-amiloid seviyeleri ancak kişi öldükten sonra ölçülebiliyordu. Ancak artık yaşayan bireylerde tau ve beta-amiloid seviyeleri, beyni çevreleyen sıvı olan beyin omurilik sıvısı (BOS) örnekleri analiz edilerek ve beyindeki tau yumaklarını ve beta-amiloid plaklarını göstermek için pozitron emisyon tomografisi (PET) taramaları ve özel boyalar kullanılarak ölçülebilmektedir. Bilim insanları, olası tau ve beta-amiloid etkileşimlerinin sonuçta hafıza kaybına ve Alzheimer demansının diğer semptomlarına neden olan beyin değişikliklerini nasıl hızlandırabileceğini incelemek için BOS analizi ve PET taramalarını kullanmaya başlıyor.
Rochester, Minnesota’daki Mayo Clinic’teki araştırmacılar, beyin sağlığının tau ve beta-amiloid kümelenmesinden nasıl etkilendiğini incelemek için PET görüntüleme ve BOS testi kullanıyorlar. Araştırmacılar, tau ve beta-amiloid kümelenmesinin – tek başına veya kombinasyon halinde – (1) çalışmada normal bilişsel işlevi olan kişilerin hafif bilişsel bozukluk (MCI) geliştirip geliştirmediğini ve (2) çalışmada MCI olan kişilerin sonunda Alzheimer hastalığına yakalanıp yakalanmadığını nasıl etkileyebileceğini belirlemek için zaman içinde yaklaşık 3.000 yaşlı bireyde protein seviyelerini ölçecekler. Çalışmanın sonuçları, bilişsel gerilemenin moleküler düzeyde nasıl gerçekleştiğine ışık tutabilir. Çalışma ayrıca tau, beta-amiloid veya her ikisini birden hedefleyen tedavilerin gelecekteki klinik denemeleri için önemli veriler sağlayabilir. Bugüne kadar araştırma ekibi, preklinik Alzheimer hastalığından (semptomlardan önce) olay MCI’sına geçişle aynı zamana denk gelen kişilikte ince ama istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar buldu. Bu geçiş sırasında araştırmacılar, fiziksel stres, depresyon, anksiyete ve sinirlilik kanıtlarının yanı sıra nevrotiklikte bir artış ve açıklıkta bir azalma gördüler.
California Üniversitesi San Francisco Hafıza ve Yaşlanma Merkezi’ndeki bilim insanları tarafından yapılan bir çalışmada, tau proteini “yumaklarının” beyin görüntülemesinin, gelecekteki beyin hücresi ölümünün yerini bir yıl veya daha fazla önceden güvenilir bir şekilde tahmin ettiği bulundu. Buna karşılık, amiloid “plaklarının” yeri, beyin hücresi hasarının nasıl veya nerede meydana geleceğini tahmin etmedi.
Bazı çalışmalar, tau’nun astrosit adı verilen başka bir beyin hücresi türünün içinde de birikebileceğini bulmuştur. Buna yaşa bağlı tau astrogliopatisi denir. Astrositler, nöronların birbirleriyle iletişim kurmasını sağlayan sinapsların bakımı da dahil olmak üzere birçok işlevi yerine getiren yardımcı hücrelerdir. Tau astrogliopatisinin beyin fonksiyonlarını bozup bozmadığı henüz bilinmemektedir, ancak araştırmacılar beyin sağlığını nasıl etkileyebileceğini bulmak için astrogliopati üzerinde çalışmaktadır. Diğer araştırmacılar astrogliopatiyi demans sürecinin erken dönemlerinde ve farklı etnik gruplarda incelemektedir. Astrositlerdeki tau birikiminin rolünü ve bireyin bilişsel gerileme riskini artırıp artırmadığını daha iyi anlamayı umuyorlar.
Tau Toksisitesi
Tau birikiminin Alzheimer’da ve frontotemporal demans da dahil olmak üzere diğer demanslarda beyin hücresi hasarını ve ölümünü teşvik ettiği gösterilmiştir, ancak bu toksisiteye yol açan kesin süreçler belirsizdir. Bazı çalışmalar, beyin hücresinin endoplazmik retikulumundaki (ER), hücrenin proteinlerin üretildiği kısmındaki stresin bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Araştırmacılar ayrıca belirli amino asitler üzerindeki disülfit bağlarının tau’yu stabilize etmek için hareket ettiğini ve birikmesine neden olduğunu keşfettiler; bu etki artan oksidatif stresle (vücuttaki serbest radikaller ve antioksidanlar arasındaki dengesizlik) daha da kötüleşti. Tau birikimini tetikleyen kimyasal hedeflerin belirlenmesi yeni tedavilere yol açabilir.
APOE-Tau Bağlantısı
Apolipoprotein E (APOE) geni, vücuttaki yağın metabolize edilmesinde rol oynayan bir tür proteinin oluşturulmasından sorumludur. Bu genin belirli formlarının Alzheimer gelişme riskini artırdığı bulunmuştur. Alzheimer’da sinir hücresi ölümünü teşvik etmede APOE geni ve tau proteini arasındaki olası bağlantı hakkında fikir edinmek için araştırmacılar, APOE’nin e4 formunun tau ile ilişkili sinir hücresi ölümünü nasıl kötüleştirebileceğini inceliyorlar. Genetik olarak APOE’nin e2, e3 veya e4 formlarını taşıyacak şekilde tasarlanmış fareleri kullanarak, APOE’nin farklı formlarında en sık hangi sinir hücresi ölümü türlerinin meydana geldiğini inceleyecekler. Ayrıca belirli biyolojik süreçlerin engellenmesinin tau ile ilişkili sinir hücresi ölümünü önleyip önlemediğini de test edecekler. APOE’nin tau ile ilişkili sinir hücresi ölümüyle nasıl bağlantılı olabileceğini belirlemek, bilim insanlarının Alzheimer hastalığında nöronların hasar görmesini ve ölümünü yavaşlatmak veya önlemek için hedefe yönelik tedaviler tasarlamasına yardımcı olabilir. Bir araştırma ekibi, tau birikmeye başladığı anda astrosit APOE-e4’ün kapatılmasının, ancak APOE-e3’ün kapatılmamasının sadece sonraki beyin küçülmesini durdurmakla kalmayıp aynı zamanda tau birikimini de yavaşlattığını buldu.
Tau'yu Hedef Alan İlaç Tedavileri
Araştırmacılar, tau proteininin yumaklar halinde oluşmasını engellemenin yollarını araştırıyor ve bu da nihayetinde nöronu yok ediyor. Klinik deneylerde tau proteinini hedef alan potansiyel tedavilerden biri AADvac1’dir. AADvac1, vücudun bağışıklık sistemini, nöronların iç iskeletinin parçalanmasına neden olan anormal tau proteini formuna saldırması için uyaran bir aşıdır. Başarılı olması halinde, Alzheimer hastalığının ilerlemesini durdurmaya yardımcı olma potansiyeline sahiptir. Alzheimer için çeşitli biyobelirteçlerdeki (bir hastalığın mevcut olup olmadığını veya bir kişinin risk altında olup olmadığını gösterebilen ölçülebilir biyolojik değişiklikler) değişiklik, AADvac1’in hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceğini göstermektedir. AADvac 1 alan kişilerde çeşitli bilişsel testlerde de olumlu değişiklikler görülmüştür. Bu umut verici erken sonuçlara dayanarak, aşı klinik çalışmaların bir sonraki aşamasında incelenmeye devam edecektir. Planlar, 24 ila 30 ay sürecek bir faz 3 denemesi için yapılmaktadır. (İlaç halen araştırma aşamasındadır; halka açık değildir).